多吉美

• 用途分类 其他抗肿瘤药
• 药品类型 处方药
• 药品名称 多吉美

药品简介

　　多吉美（Sorafenib tosylate Tablets），是一种治疗晚期肾细胞癌的进口处方药，根据国家法律，禁止在网上出售。药品为红色圆形片，主要成分为甲苯磺酸索拉非尼。

　　2013年8月，国家食品药品监督管理总局公布《严重违法发布假药信息网站名单》，多吉美涉及其中。

基本信息

　　商品名称：多吉美

　　通用名称：甲苯磺酸索拉非尼片

多吉美

　　英文名称：Sorafe期团带石倍触城岁鲁室乎nib tosylate Tablets

　　主要成份：本品主要成分为甲苯磺酸索拉非尼。

　　性状及剂型：本品为红色圆形片。

　　适应症：本品用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

　　规格：0.2g/片

　　贮藏：低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

　　包装：60片/盒.

　　有效期：24个月

　　批准文号：注册证号H20110599

　　生产企业：Bayer Sch来自ering Pharma AG

　　禁忌：对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

用法用量

　　推荐剂量：推荐服用索拉非尼来自的剂量为每次0.4g（2×0.2g），每日2次，空腹或伴低脂，中脂饮食服用。 服用方法，口服，以一杯温开水吞服。

　　1、治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

　　2编支、剂量调整及特殊使用说明 对360百科疑似不良反应的处理包括暂众还形其命投整部六题准停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2民系剧科g）。

　　3、特殊人群 (1) 儿童患者。 尚无儿童患者因立极米请武信应用索拉非尼的安全性及有效性资料。 (2) 老年人练种术问老的（65岁以上）：性别和体重。 不需根据患者的年龄（65岁以上）：性别或体重调整剂量。肝损害患者。 轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。 (3) 肾损害患者。 轻度到中度肾功能损害的患牛众全转李内溶约静影者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。表一列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议:表1:根据皮肤毒性进行剂量调整。

不良反应

　　最常见的药物相关的不良事件有立须照腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心﹑非随机的III期临床研究，包会装掌补都括中国大陆和台湾，该研究正在进行中。目前在所有的至少接 受过1次索拉非尼治疗的29名患者中，景日至良修21名患者（72.4%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高 血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。 在所有接受治疗的患者中，4名患者共发生5例严重不良事件（SAE），其中一名台湾患者在服药期间因为外伤而出现脑出血，报告为SAE，其余4例SAE分别是：手足综合症，发热，胸水和不全肠梗阻，其中除了手足综合症外均经研究者和拜耳公司总年司松于夫它布六部判断与研究药物无关。

药理毒理

　　索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可抑制肿瘤细胞增殖。索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞肾癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。 毒理研究: 毒理研究 致癌性，致突变性，生育力损害 通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

　　重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。幼年和发育期犬多次给药记称粒木技站木明后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现太打补亚义换夜类似情况。以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代置让办零黄对阳谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体传尔赶居味的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量0.34%）。 未进行索拉非尼的致癌性现管检植下粒或集试验。 未进行特异性动物生育频附推拉士议力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性损米染助分岩他散雨了源和雌性生育力的损害。 大鼠、兔应用索拉非尼出临具型在她果的买车现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

注意事项

　　尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。 皮肤毒性:手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足综合征通常多为NCICTC（国际肿瘤通用毒性标准）1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重手足综合征应永久停药。 高血压:服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。

　　对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。 出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。 华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值（INR）升高。对合用华法林的患者应常规监测凝血时间﹑INR值并注意临床出血迹象。 伤口愈合并发症:服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。 心肌缺血和/或心肌梗死:在试验1中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。

　　不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组该实验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。 肝损:没有肝损Child Pugh C级的患者的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。 药物-药物相互作用:建议索拉非尼和通过UGITAI途径代谢的药物（如伊立替康）联用时应予注意。 对驾驶和机器操作的影响:目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。

相关介绍

孕妇及哺乳期妇女用药

　　妊娠尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形，发育障碍的胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危险时，才应用于妊娠妇女。基于已知的索拉非尼多激酶抑制机理和动物研究结果:当在动物中的暴露量显著低于临床剂量时发生多种不良反应，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。索拉非尼治疗期间应停止哺乳。育龄妇女动物试验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施。哺乳目前尚未知索拉非尼是否通过人类乳汁分泌。动物试验表明索拉非尼和/或其代谢产物可分泌到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚为研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。生殖能力动物试验结果表明索拉非尼损害男性和女性的生殖能力。

老人用药

　　不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

药物相互作用

　　CYP3A4诱导剂:尚无CYP。A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平﹑贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）﹑苯妥英﹑卡马西平﹑苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。CYP3A4抑制剂:酮康唑是CYP。A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日1次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不可能存在药物代谢的相互作用。CYP2C9底物:华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。CYP异构体选择性底物：对于这些细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。和其他抗肿瘤药物的相互作用:临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。索拉非尼和阿毒素联用时可引起肝癌患者体内阿毒素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38（通过UGTIA1酶代谢）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26-42%。

药物过量

　　尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。 索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。 如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

药代动力学

　　与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38-49%。 索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。 给药7天后，索拉非尼血液浓度达到稳态，平均血液浓度峰谷比小于2。

　　吸收分布

　　索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。 当口服剂量超过400mg，每日2次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。 在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5％。

　　代谢和清除

　　索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有UGTIA9介导的糖苷酸代谢。 酶抑制性体外试验 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物（这些酶的底物）的血药浓度。索拉非尼通过UGTIAI和UGTIA9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGTIAI和UGTIA9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP 2B6和CYP 2C8，Ki值分别是6和1-2μM。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。

　　CY2C9底物

　　人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为1-8μM。通过患者（索拉非尼组合安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。 特殊人群的药代动力学 老年人（65岁以上）、性别 人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

　　儿童患者

　　尚无儿童患者的药代动力学数据。 肝损害患者 索拉非尼主要由肝脏清除。 轻度（Child-Pugh A，N=14）到中度（Child-Pugh B，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝损害患者（Chind-Pugh C）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

　　肾损害患者

　　对于正常肾功能（N=71），轻度肾功能损害（CrCl>50-80mL/min，N=24）或中度肾功能损害(CrCl 30-50mL/min，N=4)未观察到索拉非尼(0.4g，每日2次)稳态AUC和肾功能之间的关系。重度肾功能损害(CrCl<30mL/min〕或进行透析的患者应用索拉非尼药代动力学研究尚未进行。

　　人种

　　一个在日本人中进行的小样本的药代动力学试验(N=6)中，受试者接受索拉非尼0.4g，每日2次给药，将该试验中有限的数据与高加索人I期药代动力学试验综合相比(N=25)，索拉非尼在日本人中的系统暴露量较低。鉴于索拉非尼的药代动力学参数在日本患者间存在中度至高度个体差异，该发现的临床意义尚不明确。