慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、来自肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度360百科，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。而慢性乙肝携带是指乙肝病毒检测为阳性，无慢性肝炎症状，1 发为永群游利制年内连续随访3 次以上血味七后进密再清ALT 和AST 均无异常，且肝组织学检查正二求严全常者。
慢性肝炎有众多的病因(下表)，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由下席乙型肝炎病毒(HBV来自)引起，大多数其它慢性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染句妈额浓因守把者胶析题进展而来。
| 慢性肝炎的病因 |
|---|
| 慢性病毒性肝炎 |
| 乙型肝炎 |
| 乙型肝炎重叠丁型肝炎 |
| 丙型肝炎 |
| 自身免疫病 |
| 自身免疫性肝炎 |
| 原发性胆汁性肝硬化 |
| 酒精性肝病 |
| 慢性药物性肝炎 |
| 遗传缺陷性疾病 |
| W360百科ilson病 |
| 抗α1胰蛋白酶缺乏病 |
| 隐原性慢性肝炎 |
慢性乙型肝炎 临床特征：由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，转为慢性肝炎的急性期常是轻症。急剧发病的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下来的暴发性乙型肝炎几乎均可完全恢复。 很少数慢性乙型肝炎由急性乙型肝炎迁延转化；绝大多数由慢性无症状HbsAg携带者(AsC)发展而来，就这一点而言，可以认为慢性无症状携带是慢性乙型肝炎的“潜伏期”；但也有发病即是慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。
世界各地HBV感染的表现不同。我宗国因多在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。
临床稳定的病人也可复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。
慢性乙型肝炎常表现“沉默”，临床表现并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史。
慢性乙型肝炎的分型：1968年主要基于界面性炎症保光植(碎屑样坏死)，强调将慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动性肝炎(CAH)清楚分开，认为两者的临床过程来自、治疗和预后都不相同。当前，绝大多数慢性肝炎的病原学可以确诊，病原学，而非病理学是决定病变继续发展和特异治疗的最重要因素。即使是基于病理的正确十必起诊断，也只是当时的诊断360百科；在感染—免疫状态改变时，两杨露相林弱急者是可以相互转变的。而且，现在了解对疾病发展更重要做王饭景建杆虽的是桥样融合性坏死，而非过去认为的界面性炎症。病变活动性是宿主免疫对复制病毒及其抗原的应答状态，病毒复制启动病变活动。在相对免疫耐受时一般为非活动性病变；当免疫耐受性消失时病变激活，可方正湖演己操化艺回配由CPH进展为CAH。在复兵刚并制病毒清除、抗HBe血清转换后，炎症活动亦随之静息而好转为CPH。但如有HBV变异，抗HBe转换后仍有病毒复制，同样可出现CAH。以后如宿主对变异毒株重新建结材简立免疫体系，也可清除复制病毒而使活动病变静息。
CPH和CAH不是固定的诊断，1994年洛杉矶世界消化病会议上国际工作小组建议废除。过去分类的主要问题是将CPH和CAH独立化，现按病变的发展分级和分期，并据此她客事管留无将病情的程度分度。
1、急性乙型肝炎：可表现为急性黄疸型和急性无仍黄疸型。急性黄疸型可有比较典型的临床表现，如低热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄如茶水样等等，胶厚音步部分患者甚至可出现一过性大便颜色变浅，皮肤瘙痒、肝区压痛及叩痛等，而急性陈套受析洋无黄疸型多较隐匿，症状轻，似细道王前眼席香画左会夫有轻度乏力、纳差、恶心等不适，恢复较快，常常体检化验时才被发现。
慢性乙型肝炎 2、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。
轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。
中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。
重度可艺：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升树大位怎想高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。
3、重型肝炎：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)
底包4、淤胆型肝炎：黄疸持续不退大于3周，称为淤胆型肝炎。以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管科炎型肝炎。慢性淤胆型肝炎常在肝硬化基础上发生，不易消退，常伴γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高。
5、肝炎肝硬同讲乎化：
①根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。
活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症既变省坚状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降。
静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。
②根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。
代偿性肝硬化：ALB≧35g/L，TBil﹤35μmol/L，PTA﹥60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血。
失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB﹤35 g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)﹤1.0，TBil﹥35μmol/L，PTA﹤60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。
有乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6 个月，现HBsAg 和 (或) HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV 感染。根据HBV 感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV 感染分为：
(一) 慢性乙型肝炎
1．HBeAg 阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg 阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2000 年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二) 乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。
1．代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT 和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2．失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B 、C 级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μ mol/L，ALT 和AST 不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) <60% 。亦可参照2001 年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。
(三) 携带者
1．慢性HBV 携带者血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA 阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
慢性乙型肝炎 2．非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数( HAI) <4 或其他的半定量计分系统病变轻微。
(四) 隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg 阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
(一) 生化学检查
1．ALT 和AST 血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2．胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT 和AST 分离现象。
3．凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA 是PT 测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA 进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20% 者提示预后不良。亦有用国际标准化比值 (INR) 来表示此项指标者，INR 值的升高同PTA 值的下降有同样意义。
4．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC 的发生；AFP 升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP 升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT 、AST 的关系，并结合患者的临床表现和B 超等影像学检查结果进行综合分析。
(二) HBV 血清学检测
HBV 血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg
阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg 转阴而抗-HBs 转阳，称为HBsAg 血清学转换；HBeAg 阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe 阳性表示HBV 复制水平低 (但有前C 区突变者例外)；HBeAg 转阴而抗-HBe 转阳，称为HBeAg 血清学转换；抗-HBc IgM 阳性提示HBV 复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
为了解有无HBV 与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM 和HDV RNA 。
慢性乙型肝炎 (三) HBV DNA 、基因型和变异检测
1．HBV DNA 定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBVDNA 及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
2．HBV 基因分型常用的方法有：(1) 基因型特异性引物PCR 法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)；(4) PCR 微量板核酸杂交酶联免疫法；(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的HBV 基因分型试剂盒。
3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有：(1) HBV 聚合酶区基因序列分析法；(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；(3) 荧光实时PCR 法；(4) 线性探针反向杂交法等。
可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。
肝脏弹性测定的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。
肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。
慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。
慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1～4)、纤维化程度的分期(S1～4)。
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL)；(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗
慢性乙型肝炎 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。
(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗(II)。
(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。
在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
我国已批准普通干扰素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。
荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%， 但持久应答率仅为10%～47% (平均24%) (Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。
国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。
对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <2×104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。
(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 2×108拷贝/ml；[< 4×107IU/mL] (3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出(II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。
有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。
(二) 干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
(三) 干扰素的不良反应及其处理
1、流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。
2、一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量;1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板< 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。
慢性乙型肝炎 3、精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
4、自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
5、其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。
(四) 干扰素治疗的禁忌证
干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ×109/L和(或)血小板计数 <50 ×109/L，总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)
(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种，我国已上市4种。
1、拉米夫定
国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。
2、阿德福韦酯
国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。
阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。
3、恩替卡韦
一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。
长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。
4、替比夫定
一项为期2年的全球多中心临床试验表明， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT³2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。
5、替诺福韦酯
TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%，的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异。
(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题
1.治疗前相关指标基线检测：(1)生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。
慢性乙型肝炎 2、治疗过程中相关指标定期监测：（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）)病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。
3、预测疗效和优化治疗：有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。
4、密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
5、少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。
免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。
中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。
(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。
非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。
(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
1、普通IFN-a 3～5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。
2、聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。
3、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。
4、 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 (II)，但延长疗程可减少复发。
5、阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。
6、恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
7、 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。
1、普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。
2、聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。
3、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药(II)。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。
慢性乙型肝炎 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。
(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。
干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。
(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗
1、严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者<30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。
2、谨慎选择核苷(酸)类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。
3、治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。
4、一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。
5、 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。
(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。
(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10，应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。
(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg;若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。
对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。
在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。
(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗
对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。
(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗
对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1～2×ULN)的患者，应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。
对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3)，应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。
对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。
当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。
(六)乙型肝炎导致的肝衰竭
由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗(III)。
HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗(III)。
(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)
初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。
(八)肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发)，可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)
(九)妊娠相关情况处理
育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。
在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。
妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗(III)。
(十)儿童患者
对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯。
HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
或核苷 (酸)有研究表明，经IFN-a 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (>40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3～6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
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