大麻素

大麻素(Cannabinoids)，又称大麻类物质，它是从大麻里发现的一组萜酚类化合物，也自然地存在于动物神经和免疫系统里。大麻素的外延包括结构上与四氢大麻酚相关或与大麻素受体结合的一组物质。

• 密度 0.92g/mL(298K)
• 闪点 287K
• UN危险货物编号 UN 1170 3/PG 2

外延

　　大麻素的外延包括结构上与四氢大麻酚（Tetrahydrocannabin初相例达执织复地出ol，THC）相关或与大麻素受来自体（Cannabinoid r360百科eceptor）结合的一组物质。

来源

　　大麻素据其来源分为3类：天然植物成分、人工合成物及内源性大麻素类。

受体

大麻受体

　　目前公认的大麻素受体有：CB1、CB2受体，20世纪90年代初分别克隆了体内与之结合的大麻素CB1和CB2受体。CB1受体由473个氨基酸，7个跨膜结构域构成，CB2受体由360个氨基酸，7个跨膜结构域构成，均属于G蛋白偶联受体。基因克隆研究发现这两种受体有44％的氨基酸序列同源。人类大麻素受体与大鼠的大麻素受体氨基酸序列有很高的同源性，因此，成年大鼠可作为研究大麻素受体分布及功能的理想实验动物。

　　CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层，小脑和大脑皮质。它的激活可以降低神经递质的释放，如多巴胺和GABA，来参与记忆、认知、运动控制的调节。

　　CB2受体主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型大麻素受体。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊组织也有分布，可能参与了皮肤的某些生理病理过程。它由360个氨基酸组成,尽管比CB1短得多,但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移。研究发现，CB2大麻素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用。

　　由此可见，CB1受体和CB2受体共同的作用都是调节化学递质的释放，只是CB1受体主要来源于神经细胞，CB2受体主要来源于免疫细胞。

　　除了CB1和CB2受体以外，研究者们还观察到一些其它类型的大麻素受体，但它们至今还没有被克隆，其活性作用也不是很清楚。

　　

大麻素受体激动剂

大麻素受体激动剂可以分为以下四类：

　　①经典大麻素受体激动剂，如△9-THC、△8-THC、HU-210等。

　　②非经典大麻素受体激动剂，如CP47497、CP55940等。其中，CP55490已经成为主要的激动剂之一，CB1受体就是通过[3H]CP55490发现的。现在，[3H]CP55490仍旧是最常使用的放射示踪大麻素配体。

　　③氨基烷基吲哚类大麻素受体激动剂。R-(+)-WIN55212是这一类别中研究最透彻的一个，它对两种CB受体都有高亲和性。老鼠大脑内的大麻素受体就是通过[3H]R-(+)-WIN55212测定法来鉴定的。

　　④十二烷类大麻素受体激动剂，如anandamide。

　　

大麻素受体拮抗剂

大麻素受体拮抗剂主要分为两类：

　　①二芳基吡唑类大麻素受体拮抗剂。这类化合物的代表物是高效CB1受体选择性配体SR141716A和CB2受体选择性配体SR144528，它们分别能够阻止或逆转由CB1和CB2受体所介导的作用。SR141716A的类似物AM251和AM281也被应用于抑制CB1受体的介导作用。

　　②其他结构的CB受体拮抗剂，如LY320153、AM630等。和SR141716A相比,LY320153对CB1受体具有更高的选择性，但亲和力较弱。AM630是CB2受体选择性拮抗剂。

作用

　　大麻素在神经系统疾病中的应用：镇痛、脑外伤、缺血性脑卒中、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、癫痫、肌萎缩侧索硬化、睡眠障碍等。另外，大麻素还可用于心血管疾病、治疗青光眼、抗哮喘、止吐、刺激食欲。然而，将大麻素作为药物使用也遇到了一些问题，如大麻对中枢神经产生的精神效应；大麻素对使用者的学习记忆、情绪等产生较大的影响。因其作用效果和机理相当复杂性，国际社会对于医用大麻素的合法化使用一直争论不休。

关于毒瘾

抽大麻的人为什么会在时空中迷失

　　研究人员发现，SCN神经细胞中具有大麻素类物质的受体。研究人员随后对SCN神经细胞进行了研究。当他们向一个皮氏培养皿中的小鼠SCN神经细胞加入大麻素类物质后，这些细胞中有50%变得更为活跃。研究人员在《神经科学杂志》网络版上报告说，这些增加的活性很可能扰乱了一只小鼠的昼夜节律。

　　研究小组相信大麻素类物质可能对人体也能够产生类似的影响。van den Pol指出，当人们吸食大麻时，他们往往会失去对时间的概念。他说，这可能是因为毒品中的大麻素类物质使吸毒者的SCN神经细胞被不规律地激活，进而扰乱了其体内的生物钟。

　　美国伊利诺伊州埃文斯顿市西北大学的昼夜节律研究人员Joseph Bass表示，这项工作支持了这样一种理论，即使人上瘾的物质能够影响人体的昼夜节律。有意思的是，这看起来似乎是必然的，但直到最近，有关上瘾物质的研究才瞄准大脑的奖赏系统。Bass指出，能够影响奖赏系统和昼夜节律的分子证据才刚刚出现。

内源性大麻素

　　

成员

大脑中一些被公认的内源性大麻素已被分离，包括anandamide、2-AG、noladinether、virodhamine和N-arachidonoyldopamine(NADA)。其他内源性大麻素类化合物包括相关的脂肪酸衍生物oleamide、palmitoylethanolamide和一个新的arachidonoyl氨基酸家族。这些物质缺少与大麻素受体的亲和力，但却能促进内源性大麻素的功能。

　　

分泌

科学研究表明跑步可以刺激大脑分泌内生性大麻素，进而让人产生较为强烈的快感。研究证实奔跑带来快感的现象也存在于其他动物身上，但并不是所有动物。莱切勒假设内生性大麻素带来运动快感这种现象也存在于凭借较快奔跑速度获得进化益处的哺乳动物身上，例如羚羊、马和狼。但在以敏捷灵巧而不是奔跑速度著称的动物——例如雪貂——身上，则不存在这种现象。

　　

合成酶系统

anandamide和2-AG是通过不同的通路合成的。anandamide是由一种磷脂前体-NAPE的裂解物构成的。这种前体是由N-酰基转移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸从磷酸卵磷脂向脑磷脂首基的转移。Anandamide从NAPE中分离出来的反应是由一种特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。由于2-AG属于甘油一酯，它的合成和释放与anandamide不同。它的合成是通过受体依赖的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Ｃ的激活，并与三酰基甘油的代谢密切相关的。与PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶联的促代谢受体的激活能够增加2-AG的合成。

　　

降解酶系统

内源性大麻素的降解是由两个特殊的酶系统所完成的：脂肪酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一种属于丝氨酸水解酶家族的膜酶，广泛分布于机体的各个部位，在大脑和肝脏中的浓度较高。FAAH能够降解多种脂肪酰胺，如anandamide和睡眠因子油酰胺。尽管FAAH能够使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一种丝氨酸水解酶，它分布于特定脑神经元的神经末梢中。

保护神经系统机制

　　在神经系统中，大麻素系统能够决定神经元的存活与死亡。体内和体外实验都已经证实，当神经元受到损伤，如兴奋性中毒、外伤性脑损伤、脑缺血时，大麻素能够起到保护作用。

　　研究表明，这些神经保护作用可能依赖于不同的机制，包括：

　　①减少细胞钙内流，抑制谷氨酸能神经递质。研究报导大麻素受体的激活降低了神经母细胞瘤-神经胶质瘤细胞系电压门控通道钙离子电流的幅度。这种N型钙离子通道的抑制能够降低包括谷氨酸在内的神经递质的释放。还有研究报导人工合成或天然的CB1受体激动剂都能够阻断突触前谷氨酸的释放。这种作用能够被CB1受体拮抗剂所阻断。此外，WIN55212-2和CP55940可以通过启动时间和剂量依赖的腺苷酸环化酶抑制，降低细胞内钙离子浓度，从而减少海马细胞的死亡。

　　②抗氧化，抑制自由基形成。植物来源的大麻素和一些人工合成的类似化合物都是含酚的化学物质，因此，这种特有的化学结构使它具有固有的不依赖于大麻素受体的抗氧化作用。第一个表现出抗氧化活性的大麻素是HU21143，它具有与维生素E和维生素C相似的氧化电位。

　　③诱导低温状态的产生，如HU210,WIN55212-2等。研究显示，△9-THC是通过CB1受体，诱导低体温而产生作用的，当使用SR141716抑制CB1受体、升高体温时，则△9-THC的作用被抑制；而cannabidiol则是通过非CB1受体、非低体温依赖机制产生保护作用。但并不是所有的大麻素受体激动剂都能诱导产生低体温。

　　④抗炎作用。大麻素能够抑制TNFα的释放。研究表明，原代培养的鼠皮层小神经胶质细胞暴露于LPS时，能够显著地激活TNF-αmRNA的表达与释放。而内源性大麻素anandamide和2-AG，以及人工合成的大麻素类激动剂R（+）WIN55212-2，CP55940和HU210能够通过浓度依赖性途径抑制LPS诱导的TNF-α释放。anandamide还能够抑制星形胶质细胞中内毒素诱导的NO和TNF-α的释放。

　　⑤神经细胞发育的调节。

　　大麻素能够调节不同类型神经细胞的死亡与存活。靶细胞自身性质及其所处增殖／分化阶段的不同将导致不同的结果。大麻素能够对初级神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞产生保护作用而抑制其凋亡，但却能够攻击转化胶质细胞而使之易于凋亡。此外，内源性大麻素系统对于神经发生和神经元分化也具有潜在作用。最近的研究表明，内源性大麻素能够刺激成熟大脑神经前体细胞增殖并抑制海马神经发生。大麻素能够抑制皮质神经元分化并促进神经胶质细胞的分化。从另一方面来看，大麻素也能够调节轴突生长和突触发生。这些实验结果表明内源性大麻素组成了一个负责神经前体细胞增殖和分化的脂质信号家族，它通过作用于CB1受体产生有益的增殖信号。

　　⑥细胞外信号调节激酶的激活。

　　研究显示，大麻素受体激动剂WIN55212-2通过作用于Gi/o蛋白激活细胞外信号调节激酶（ERK）。在这一过程中，包括PI3-激酶、Src和蛋白质磷酸酶在内的许多通路都对ERK的激活起到了促进的作用。ERK能够调节转录、翻译、突触囊泡融合和细胞骨架动力学。研究发现，纹状体和海马区CB1受体的兴奋将激活ERK并导致其下游转录因子的磷酸化。这些信号通路的激活能够对细胞产生保护作用，如由CB1受体介导的急性ERK和PI3K／PKB的激活能够保护神经胶质细胞，抑制神经酰胺诱导产生的细胞凋亡。但是从另一方面来看，由于CB1受体的激活能够诱导神经酰胺持续增加和ERK的持续激活，因此它同样能够促进细胞凋亡，尤其是转化细胞的凋亡。研究证实，当ERK通路持续被激活时，将产生生长抑制和毒性作用。例如，对于神经胶质细胞而言，CE1受体诱导的ERK激活的强度和动力学的不同将对细胞产生完全相反的结果。ERK的短期激活将保护神经胶质细胞不发生凋亡；持续的ERK激活将促进凋亡和生长抑制。

　　⑦微血管系统的控制。

　　研究表明，2-AG是一个有效的血管紧张度调节剂，它能够对由内皮素（ET-1）所诱导的加重脑损伤的血管收缩产生抑制作用。

　　⑧抑制诱生型一氧化碳合酶的表达。

　　研究表明，氧糖剥夺（OGD）能够增加iNOS的表达。许多不同的机制参与了iNOS的诱导，如TNF-α及谷氨酸的释放。iNOS的激活引起了大量NO的产生，是导致缺氧性脑损伤的主要因素。WIN能够通过增加IL-1ra释放或抑制NF-κB的转录活动抑制胶质细胞中OGD诱导的iNOS的产生。

　　双重作用

　　

　　动物实验发现，长期给与大麻素药物将导致持久的认知功能缺陷。长期给予大麻素的老鼠，其海马的形态学发生了改变，包括神经元死亡、突触密度减少和锥体细胞树突长度的减少。这表明，长期给予大麻素将产生神经毒性作用。此外，THC对于培养海马神经元、神经胶质瘤细胞、皮质神经元细胞都具有毒性作用，并能抑制活体内神经胶质瘤细胞的生长。

　　为此，研究者提出了一些能够解释大麻素神经毒性作用的机制：①caspases的激活；②神经酰胺的蓄积；③不同MAPK路径的激活。有研究表明，THC诱导的原代老鼠皮层神经元凋亡依赖于JNK级联反应。

　　综上所述，大麻素能够导致神经元生存或死亡这两种相反的结果。我们可以想象是不同的试验因素导致了这种双重作用。为此，研究者们提出了以下几种假设：①活体内给予低剂量的大麻素将产生神经毒性作用，而高剂量则产生保护作用；②低浓度的大麻素将产生神经毒性作用，而高浓度将保护神经元免受损伤；③长期给予大麻素将诱导神经元死亡，而急性给予则产生脑保护作用。