拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对来自病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。其英文名称为Lamivudine，化学名为2'3'-双脱氧-3'-硫代胞嘧啶(2'-3'deoxy-3'-thiocy专达医图度易tidine)，又称3-TC。
- 外文名 Lamivudine
- 药品名称 拉米夫定
- 别名 3-TC(核苷类似物)
- 主要用药禁忌 对拉米夫定其他任何成份过敏者禁用
- 药品类型 化学药品
介绍
| 基本信息
拉米呋啶
通用名：拉米夫定
英文名：Lamivudine
英文别名：2'-deoxy-3'-thiacytidine; (2r-cis)-4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1h)-pyrimidinone; 3TC; 3'-THIA-2',3'-DIDEOXYCYTIDINE; 4-AMINO-1-((2R,5S)-2-HYDROXYMETHYL-[1,3]OXATHIOLAN-5-YL)-1H-PYRIMIDIN-2-ONE; (-)-BCH-189; (-)-BETA-L-2',3'-DIDEOXY-3'-THIACYTIDINE; (-)-B-L-2',3'-DIDEOXY-3'-THIACYTIDINE; (-)-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cystosine; (-)-2¢; (-)NGPB-21; (2R-cis)-4-amino-1-; ,3¢; 2(1H)-Pyrimidinone,4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-,(2R-cis)-3¢; 3'-thia-2',3'-dideoxcytidine; -deoxy-3¢; Epivir; GR109714X; -thia-2¢
中文别名：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮;拉米呋啶;拉夫米定;拉米呋定;拉米夫啶;(2R-顺式)-4-氨基-1-[2-(羟基甲基)-1,3-嘿噻烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮
商品名称 拉米呋啶;贺普丁
产品类别： 医药原料
产品含量：99%
CAS 编号：134678-17-4
质量标准：USP26
性状：白色结晶或结晶性粉末
分子式：
C8H11N3O3S （2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮
分子量：
229.25
CAS 登录号 134678-17-4
性质
外观性状 从甲醇-乙酸乙酯
得白色固体，或从沸乙醇结晶
熔点160～16
2℃
折射率 -142 ° (C=1,
MeOH)合成方法
对化合物(Ⅰ)进
来自行选择性6-O-磺酰
合阻座夫化反应，接着乙酰化得到化合物(Ⅱ)，收率96.7%。化合物(Ⅱ)以乙酸作溶剂，和3moL的溴化氢/L酸(45%，W/V)
360百科反应，溴化得到化合物(Ⅲ)，收率99%。溴化
物(Ⅲ)和3.3moI。的黄原酸乙酯钾盐，在丙酮中回流，硫代并环合；然后在甲醇中用氨水进行水解，得到化合物(Ⅳ
想)，二步收率72%。化合物(
Ⅳ)经柱层析提纯，为结晶性的固体。化合物(Ⅳ)用1.4摩尔的高碘酸钠处理，以使2，3-顺式二醇开环；接着
京门区话婷觉察用硼氢化钠还原形成的醛，并用形成缩酮的形式来保护二醇，得到化合物(V)，收率60%。化合物(
封为额孩得坐然V)硅烷化以保护剩下的伯醇，
再脱去缩酮，得到化合物(Ⅵ)，收率63%。以四乙酸铅
程零件案就作贵服来氧化化合物(Ⅵ)中的二醇，再以二铬酸吡啶铺盐来进一步氧化，得到化
合物(Ⅶ)，该氧化方法不会影响硫。化合物(Ⅶ)再用
划次油济新剧吧好架正四乙酸铅氧化，得到化合物(
Ⅷ)，收率66%[以化合物(Ⅵ)计]。化合物(Ⅷ
)和(Ⅸ)，在二氯乙烷中，用TMSOTf作为Lewis酸催化剂，缩合得到化合物(X)，收率64%。另外还有化合物(X)
移分吧故负谓机的异构体，其量为化合物(
X)的一半，它们可用硅胶层析来分离。化合物(X)以
氨-甲醇来去乙酰基，收率73%；再以四正丁基氟
终商宜作足洲下烈马底化铵来脱硅烷化，即得到拉米夫
定，收率75%。产品用途
拉米夫定作为抗病毒药，用于乙型肝炎病毒感染所致肝胆疾病的治疗
拉米夫定上市已经有10年，其英文名称为Lamivu
起击持快dine，化学名为2’3
’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶（2’－3’deoxy-3’-thiocytidin
良传烧照身座手者离航e），又称3-TC。在中国上市后的商品名为
贺普丁。国内外随机对照临床试验表
明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， H
交搞凯次物备局另BeAg 血清学转
季孙设季投换率随治疗时间延长而提高，对
史头HbeAg阳性患者治疗
1、2、3、4 和5 年后HBeAg血清转换率分别为22% 、29% 、40%、47%和5
注奏简没居弦局香0%[1-3] ；治疗前ALT
继难率兵坐水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症
娘底调笑深干写攻买感，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可
药承创伤比副降低肝功能失代偿和HCC（肝细
胞癌）发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期
[61- 63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗
前刻度法批亲行境丰季啊效与成人相似，安全性良好[64,65]。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。
拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没有副作用。
拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是临床应用中疗效较好的、具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
用途
【用途一】抗病毒药，用于肝胆疾病的治疗
【用途二】抗病毒药，用于乙型肝炎
【用途三】肝胆疾病用药
规格
100mgX14's，
药理毒理
拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
药动学
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用该品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。
适用症
乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
适用人群
⒈适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。
⒉ HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。
⒊HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。
⒋ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。
价格
在中国，一般每盒拉米夫定（规格为100MG/片十四片装）的价格在200块钱左右。由于各地医院拉米夫定厂家和各地经济水平不一样，具体的购买价格在这个标准上下浮动，患者可以据此价格做参考：
贺普丁（拉米夫定片） 葛兰素史克公司 14片*1板/盒 189元/盒
目前为止，博路定（恩替卡韦）是四大口服核苷酸类药物中价格最高的药物，费用大约在1300元/月，而抗病毒治疗至少需要两年的时间，因此乙肝患者在抗病毒治疗前一定要谨慎考虑自身经济情况，充分与医生沟通，选择适合自己的药物长期坚持下去，避免在治疗一半时因经济原因而被迫终止抗病毒治疗，得不偿失。
耐受性
患者对该品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。
拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到《通报》中说到：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HⅣ）感染的成人和儿童]。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。
拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在中国上市，已经应用了10年之久。中国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不良反应报道，可见拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。所以，服用拉米夫定的乙肝患者不必过分担心。”
替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在中国上市。替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物，它的抗病毒作用比拉米夫定强，与恩替卡韦相当，而且被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性，在临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转，没有发生横纹肌溶解症的病例。也就是说，95%上以的病人服用替比夫定不会发生肌病或横纹肌溶解症。
但在替比夫定上市后，中国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。
另外，肌病的发生与许多因此有关。一些患者本身就存在潜在的肌病。中国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹（一种肌病）。许多药物（如他汀类的降血酯药）也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症，上市后的病人是比较复杂的，常常有同时使用多种药物，也可能会饮酒。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有0.3%。但替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶（CK）。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。
在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的，大约为12%～14%，但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%～4%的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状。肌病一般都会出现明显的肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。肌病的诊断一般由神经科医生完成。除了CK升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。
恩替卡韦是2005年被批准用于治疗慢性乙肝的。中国和国外几乎同时上市。恩替卡韦的说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加，因此引起许多患者紧张。其实我们仔细阅读说明书就可以发现，动物试验所用的剂量常常是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的几倍甚至几十倍。
参加恩替卡韦上市前临床试验的患者服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了5年，由于它的抗病毒作用很强，且很少引起病毒耐药，至2008年，已经有125000病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。
美国FDA又联合包括中国在内的多国参加的临床试验，有12000位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有5例发生乳酸酸中毒。中国只有1例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和1例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道，没有引起肌病和横纹肌溶解症溶解的报道。这也说明长期使用恩替卡韦是很安全的。
不良反应
一、拉米夫定只能缓解乙肝病毒，并不能真正的清除乙肝病毒，不能从根本上治疗乙肝；
二、拉米夫定治疗乙肝用时较长，一般长期服用以后才会有一定的疗效，但是长期服用又易产生耐药，还不能轻易停药，停药就会导致乙肝病情的反复发作，不仅不能治疗乙肝，还会加重对肝脏的损伤，增加病情的严重化；
三、使用拉米夫定治疗乙肝一般患者使用半年以上会出现乙肝病毒变异，随着时间的推移乙肝病毒变异率升高。
相互作用
联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中，绝大多数是无临床症状的。
价格
通常情况下，拉米夫定一般规格为100MG/片，十四片装，每盒拉米夫定的价格在200元左右，提示拉米夫定多少钱会受地区的消费水平、生产厂家、医院等多方面因素的影响，所以具体价格也会有所差别，不过差别不大。
优势
⑴疗效确切，抗病毒有效率在85%以上。
⑵副作用小，与其他杭病毒药相比，副作用较少且好微。
⑶服用方便。
⑷价格适中，一般家庭均能承受其费用。
⑸在其他治疗药品无效的情况下，应用拉米夫定在大多数情况下均能取得理想效果。
⑹可以联合其他药物协同治疗，效果更佳。比如蚂蚁疗法中会根据患者的病情采用拉米夫定或者阿德福韦酯片等联合治疗。
注意
首先抗病毒是乙肝治疗的关键。2010年最新出版的《中国慢性乙型防治指南》指出，HBV DNA水平超过10的四次方拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示中度至中度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。
在抗病毒治疗过程中应坚持长期、规范，不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。在长期规范的抗病毒治疗原则下，一开始选择抗病毒药物时应从疗效、药物副作用、费用三个方面综合考虑，选择适合自己的药物。
疗效：应该尽量选择在延缓疾病进展方面经过长期临床研究验证的药物。
安全：长期治疗需要考虑药物的安全性。
费用：要根据自身经济情况，选择那些能长期负担的药物。
中国上市的四大类核苷酸类似物中，拉米夫定上市时间最长，有充分的临床证据证实其能有效延缓肝硬化进展，减少肝癌；且安全性较好。替比夫定治疗期间需要定期监测CK水平，恩替卡韦治疗时需要留意乳酸酸中毒等问题。此外，虽然抗病毒药物已经进入医保，但药物的报销比例仍然与药物价格相关。大部分乙肝患者用药较多，经济负担重，选抗病毒药物时最好选用花费少的，可以长期坚持服用的药物。
最后，一旦开始抗病毒治疗后，还应注意定期检测
临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测疗效的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，半年（24周）是关键时间节点。以拉米夫定为例，如果治疗半年时，HBVDNA转阴，说明疗效很好，可以继续单药治疗。一旦发现HBV DNA大于10的3次方，应该加用无交叉耐药的药物，（如拉米夫定加用阿德福韦酯）联合治疗，千万不可随意换药。2010年中国指南指出：发现疗效不佳，应该加药而不是换药。
治疗过程中检测药物副作用也非常重要，如CK检测：CK是肌酸激酶的英文缩写，为避免一些抗病毒药物引起的人体CK升高，大家一定要定期进行CK检测；另外肾功能也是药物安全性监测的指标。乙肝患者的检测还包括：乙肝五项、肝功能、B超和肝穿（肝穿刺活组织）等，对判定治疗状况也很有帮助。
用法用量
口服，成人每次0.1g，每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg，每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。
2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。
注意事项
对拉米夫定和该品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用该品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用该品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用该品治疗。对于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用该品。该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响 妊娠期间一般不应使用该品，除非在特殊情况下，医生考虑使用该品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用该品。哺乳妇女服用该品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚未资料显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
[病人的选择]
1.适合治疗对象慢性乙型肝炎；
HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。
HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。
ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。
2.不适应治疗对象
自身免疫性肝病。
遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。
骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。
专家共识
背景
全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者多达3.6亿，中国占1.2亿。慢性感染者中约50%-75%。有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30-50年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期（低复制或无复制期）或终末肝病期。在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是亟需接受治疗的重要时期。
抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗，也是根本的治疗方法，这已达成国际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限，疗效还未能达到令人满意的程度，病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率，治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。
因此，治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎处理亚太共识》制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标，指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。
临床实践
在临床实践中，近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常；远期治疗目标是预防病情发作和ALT升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和（或）肝癌、最终延长生存期。
研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象，把握恰当的治疗时机，针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等；同时争取患者的配合，提高治疗依从性也是不可忽视的因素。
公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。
美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir）上市，为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。
随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来中国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南，结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新，为中国临床医生提供进一步的参考。
1．使用方法
建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次，每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。
2．已经批准的治疗对象
公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年中国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响，其中机体免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准，但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机。（省略，详见引用）
服用时间
拉米夫定可以长期服用。拉米夫定是上市时间最久，临床经验最多的抗病毒药物。长期规范的治疗可有效的减少、延缓疾病进展。《指南》指出，乙肝治疗的最终目标是“减少肝硬化、肝癌的发展”。而在乙肝治疗领域内具有里程碑意义的4006的3年研究发现，经过核苷类药物（拉米夫定）治疗32个月后，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生率减少51%。拉米夫定10年随访结果更是发现：坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得部分患者早期肝硬化得到逆转。
长期服用的副作用
1.服用拉米夫定后，有10%的患者有短暂的淀粉酶和脂肪酶的升高;
2.长期服用后，一般是治疗超过6个月以上的患者，可能会出现HBV病毒DNA聚合酶的变异(常见的称YMDD变异)。但研究也认为，该种情况下继续应用拉米夫定仍有临床疗效。
3.拉米夫定在所有研究过的患者人群中耐受性良好。在二期和三期临床试验中，没有因总剂量增加和疗程的延长而出现相关不良反应的发生率的增加。推荐阅读》》
恩替卡韦
4.拉米夫定长期治疗可显著延缓HBeAg阳性慢性乙肝患者疾病进展(P<0.005)，减少肝硬化肝癌的发生。有学者研究观察了拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的长期疗效。研究结果显示，拉米夫定可持续抑制病毒复制，持续维持ALT复常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
5.虽然拉米夫定治疗乙肝的效果明显，但采用拉米夫定治疗6个月以上者可以发生乙肝病毒变异。治疗1年后，乙肝病毒变异的发生率为10%~20%，且随着治疗时间的延长，变异出现率升高。
长期服用的不利影响
长期吃拉米夫定会怎样呢？拉米夫定是核苷类抗病毒药物，主要适用于成年慢性乙肝患者的治疗，可有效抑制病毒的复制，同时促进受损肝细胞的修复与再生。既然此药有着一定的治疗效果，但是为何不宜长期服用呢，究其原因，主要是因为：
拉米夫定这种药通常需长期服用，疗程较长，但是很多患者反应，在长期服用此药的过程中会有很多不良问题出现，比如会让患者出现一些不良的症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、消化不良等等，其实这些不良症状并不是患者们最在意的，因为除此之外，长期服用此药会导致耐药性发生，而且不易停药，因为一旦停药不当，很可能会导致病情再次反弹，严重影响前期的治疗效果，所以有不少患者认为此药不宜长期服用。
停药后
拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。
⒈未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。
⒉若乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。
反弹处理
⑴用药前详细介绍该药特点和注意事项，在患者承诺遵守医嘱的前提下应用拉米夫定。
⑵用药过程中定期复查肝功能和病毒复制指标，开始服药后15日复查1次肝功能，肝功正常后可2-4个月左右复查1次。HBV-DNA 1-2个月查1次，HBv-DNA转阴后可3个月复查1次。服药后4个月复查HBeAg。一般来说，HBV-DNA和HBeAg转阴后再巩固3个月方可停约。
⑶在病情好转后经常督促患者按时服药，及时消除患者道听途说的所谓“新药”、“特效药”的迷惑，防止息者自行停用拉米夫定改用其他药品，引起病情复发。
⑷在疗程结束时应用干扰素等药序贯治疗，或用苦参素等抗病毒药联合治疗。也可在用拉米夫定的同时配用其他抗病毒药，或配合中药辨证施治，有利于防止或减少复发。
⑸长期应用拉米夫定后少数患者HBv变异，可以考虑改用思替卡书或阿德福韦，据报道对已经产生变异的耐药病毒，二者仍具有良好作用。
作用
研究表明，拉米夫定耐药发生率呈下降趋势。有研究指出，拉米夫定的耐药率为6%～13%。有学者认为，对耐药的评估与检测方法、判定标准、患者依从性以及不同患者的选择密切相关。通过提高患者的依从性，早期治疗和早期检测，可以很好地预测和管理耐药的发生。
拉米夫定的副作用主要包括以下两个方面：一是长期服用就会对身体产生耐药性，一般的患者吃药近一年就会产生耐药性，并且它的耐药性比较明显。如果再继续服药的话，也不会对病毒有抑制的作用。二是在长期使用拉米夫定的过程中，病毒有可能会发生变异，病毒变异会使体内感染的病毒发生了一些微小的变化，给治疗或检测带来了一定的困难。
注意事项
⒈治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查
⒉少数患者停止使用拉米夫定后，肝炎病情可能加重。因此如果停用该品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶 化，应考虑重新使用该品治疗。
⒊对于肌酐清除率<30毫升/分的患者，不建议使用该品。
⒋妊娠期间一般不应使用该品，除非在特殊情况下，医生考虑使用该品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用该品哺乳妇女服用该品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。
⒌尚无资料显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
⒍该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。
⒎拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如：甲氧苄啶）同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。
治疗乙肝
1. 长期、规范
大家都知道乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这就证明了乙肝治疗需要“长治”才能“久安”；在做到长期治疗的同时，规范用药也不容忽视。甚至耐药，导致疾病进展。因此，大家在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。
2. 费用
由于抗病毒治疗是一个长期过程，因此治疗的费用也是我们在选择药物时要考虑的重要因素。俗话说：“不买贵的，只选对的。”不一定贵药就是最好的药或最适合的药。目前国内批准上市的4种口服抗病毒药物拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都可以有效抑制乙肝病毒复制，但价格上相差较大。这四个药物的月花费是：拉米夫定（贺普丁）430元左右，阿德福韦酯（贺维力）590元左右，替比夫定（素比伏）750元左右，恩替卡韦（博路定）1200元左右。中国慢性乙肝患者月收入在3000元以下的有70%以上，因此选择自己能承担的药物坚持长期治疗依然是乙肝患者首要考虑因素。乙肝治疗不能速战速决，如果在治疗初期选择价格昂贵的药物，而在治疗中期却由于经济负担过重而自行停药或换药，则会带来严重的后果——治疗失败从而使疾病进展。所以，慢性乙肝患者应该选择物美价廉的抗病毒药物，既保证疗效，又能在经济上负担得起长期抗病毒治疗。
3. 疗效
判断抗病毒治疗的疗效要看它是否能够减少肝硬化和肝癌的发生，4种口服抗病毒药物在抑制乙肝病毒复制和e抗原转阴上的效果都不错，但只有拉米夫定有超过10年的延缓疾病进展、减少肝硬化使肝癌发生的临床数据。研究显示拉米夫定抗病毒治疗3年能够使肝硬化的发生率降低55%，肝癌的发生率降低51%；拉米夫定10年随访数据证实：75%的肝纤维化患者达到了组织学改善，其中18.8%患者的肝纤维化被完全逆转。可见，只有长期治疗疗效好的药物才能使患者最大程度的获益。患者在选择抗病毒药物时更需关注长期的治疗效果。
4. 副作用
因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。
5. 定期检测
临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测疗效的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年（24周）这个关键时间节点。以拉米夫定为例，如果治疗半年时，HBVDNA转阴，说明疗效很好，可以继续单药治疗。一旦发现HBV DNA大于10 3拷贝/ml，加用无交叉耐药的药物（阿德福韦酯）联合治疗疗效更好。研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后， 87%患者HBV DNA转阴，32%的患者出现e抗原血清转换，而耐药率仅1.6%。另一项研究显示：拉米夫定耐药的患者改用每日2片恩替卡韦治疗，5年有近一半的患者还会发生耐药，因此，2010年中国指南指出：发现疗效不佳，应该加药而不是换药。
其次是药物副作用的监测。由于慢性乙肝的治疗是长期的，药物引起的副作用也越来越多的受到关注。定期监测很重要（如血CK值、肾功能等），发现问题及时处理。
乙肝患者其他的检测还包括：乙肝五项、肝功能、B超和肝穿（肝穿刺活组织）等，对判定疗效和疾病进展都很有帮助。
停药标准
拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停 药。
停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的：1、拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。
⒉慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe?HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。
⒊慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。
⒋慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药（请咨询在线医生），同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。
⒌服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。
⒍治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。
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