诺贝尔奖Nobel Prize 包括自然界的三大科学奖:物理学奖、化学奖、生理学或医学奖 。我们举基因研究获奖为例,探讨科学研究中的创新思维。宗所周知因研究基因而获得诺贝尔奖的多达50多人,(gene) 概念最早由W. L. Johannsen 于1909 年提出,是DNA 分子中能够表达和产生基因产物的区段,其本质是核酸。Kossel 是最早研究核酸而获得诺贝尔奖的科学家,因在确定核酸的化学特性和化学组成等方面做出重大贡献而获1910 年诺贝尔生理学奖。1953 年Watson 和Crick 在发表关于DNA 双螺旋结构模型,标志着现代分子生物学的诞生。自此因研究基因而获得诺贝尔奖的科学家明显增多。分析这些科学家的成功因素,我们可以从中得到一些有益的启示。
一.研究载体很重要:
科学研究材料的选择是十分重要的因素.从获得诺贝尔奖的科学家来看,选择的实验材料是十分重要的因素。果蝇具有一些不同于其他生物的优点:生活周期短,繁殖快,一年可以繁殖30 代,雌性与雄性个体区分比较明显,并且每个细胞中只含有4 对染色体,这些优点使果蝇适合于做遗传学研究,先后有5 位科学家以果蝇为实验材料而获诺贝尔奖。链孢霉是一种丝状真菌,菌丝体为单倍体。Beadle 等最初也是以果蝇为实验材料进行遗传学方面的研究,但后来意识到果蝇对于研究基因与代谢途径并不是一个好的模型,于是就和Tatum 合作,选择了链孢霉作为实验材料 。Syd2ney Brenner 决定从分子生物学转而研究神经系统的发育时,同样面临模式动物的选择的问题。他当时已经有了明确的标准:周期短,可以在短时间得到大量的突变体;繁殖方式简单,以便利遗传操作;个体足够小,使得可以在显微镜下对每一个细胞进行观察 。于是他找到了线虫,并用EMS 突变的方法分离了一部分的突变体,主要是形态异常和运动不协调的突变体。在所有多细胞模式动物中,线虫最大的优势是可以很方便的观察到每一个细胞的分裂及其命运、神经细胞之间的连接。John Sulston以线虫为材料完成了第一张完全的细胞命运图 ,而在1984 年John White 等通过8000 多张电镜照片重组了所有神经元之间的突触连接。正如Brenner 所料,线虫作为一种模式动物对细胞极性的形成、轴突导向、突触连接、细胞凋亡等重要的发育生物学问题的研究做出了重大的贡献。在细胞凋亡的机制方面,Horvitz用线虫做的关于细胞凋亡的遗传研究是开创性的 ,这也正是利用线虫的一个优点,即哪些细胞在何时发生凋亡是已确定的,而且可以在显微镜下观察到,这使得突变筛选成为可能。在线虫的行为方面,有Cori Bargmann 做的一系列研究。生物种类繁
多,每种生物在长期的进化过程中都形成了自己独特的适应环境的一些特征,这些特征使得一些生物适合做这方面的研究,另外一些生物适合做另外方面的研究。从上述科学家的事例也可看出,如果他们选择的材料不合适很可能不会做出突出的成就,更谈不上诺贝尔奖了。
二.严谨的研究思路
1953 年, Crick 与Watson 在英国剑桥的一家实验室合作,揭示了DNA 的基本结构为双螺旋结构,为后来科学家解开遗传基因密码,绘制生命蓝图,搭建了一个出发的平台。Watson , Crick ,Wilkins 分享了1962 年的诺贝尔奖[12 ] 。Crick 在1946 年读了薛定谔(E Schrodinger) 的名著(生命是什么) 后,舍弃物理学转向生命科学领域。刚到剑桥大学时Watson 由于自己的化学与物理学基础较差而担心听不懂R Franklin 所做的关于DNA X - 衍射的研究学术报告,而两年后(1953 年) 他与Crick 却建立了DNA 分子的双螺旋模型。这一伟大成果的发现与两位年轻科学家卓越的科研思想是分不开的。Franklin 和Wilkins 在DNA 的X 衍射研究方面非常突出,但Franklin 却未能提出DNA 的结构模型。Watson 和Crick 建立的双螺旋的模型是建立在前人科研成果的基础上,主要是四个影响:
1. WT Astury 和Bell X衍射技术研究DNA。1947 年拍摄了第一张DNA 的衍射照片。
2. 1951 年Pauling 和Corey 在美国科学院报上连载了7 篇有关a - 螺旋结构的文章轰动了全世界,引起了Watson 和剑桥科学家们的注意。
3. 美国晶体学者J Donohue 的指正和Chargaff 的当量规律都帮助Watson - Crick 纠正了起初A - AG- GC - C T- T的同类配对的错误想法。而提出碱基互补的正确构型。
4. R Franklin 和Wilkins 在1952 年底拍得了一张十分清晰的DNA 结晶X 衍射照片。为双螺旋结构模型提供了强有力的依据和佐证。
创新者必须破除迷信,敢于向权威挑战。1953 年的Watson和Crick 都是名不见经传的小人物,37 岁的Crick 连博士学位还没有得到。受到前人的影响,他们原来按照3 股螺旋的思路进行了很长时间的工作,可是既构建不出合理模型,也遭到结晶学专家Franklin 的强烈反对,结果使工作陷于僵局。在发现正确的双股螺旋结构前2 个月,他们看到蛋白质结构权威Pauling 一篇即将发表的关于DNA 结构的论文,Pauling 错误地确定为3 股螺旋。Watson 在认真考虑并向同事们请教后,决然地否定了权威的结论。正是在否定权威之后,他们加快了工作,在不到两个月内终于取得了后来震惊世界的成果。两位年轻科学家没有迷信权威,而且敢于向权威挑战。他们在看了Franklin 那张DNA 结晶X衍射照片后受到很大启发。根据照片,整日焦虑于DNA 结构发现的Watson 和Crick 立即领悟到了现在已经成为众所周知的事实- 两条以磷酸为骨架的链相互缠绕形成了双螺旋结构,氢键把它们连结在一起。他们在1953 年5 月25 日出版的英国《Nature》杂志上报告了这一发现。双螺旋结构显示出DNA 分子在细胞分裂时能够自我复制,完善地解释了生命体要繁衍后代,物种要保持稳定,细胞内必须有遗传属性和复制能力的机制。这是生物学的一座里程碑,分子生物学时代的开端,怎样评价其重要性都不过分。
三.精巧的实验设计
实验的设计是很重要的一个环节,巧妙的实验设计能使科研事半功倍。在20世纪20-30 年代,染色体的遗传学已经趋于完备,突变体已经用可以Muller 发明的X 射线的办法分离出来,但是关于基因是如何影响表型的仍然是一个重要而尚未回答的问题。当时已经有了几种果蝇眼睛颜色的突变体,因此Beadle 等采取的方法是从突变体入手,看究竟是什么导致了果蝇眼睛颜色的不同。他们想出了一个巧妙的办法:将vermilion突变体的眼睛移植到cinnabar 突变体上或将cinnabar 突变体的眼睛移植到vermilion 突变体上,结果发现长在cinnabar 的vermilion眼睛是正常的,而长在vermilion 上的cinnabar 眼睛仍呈cinnabar色。因此他们推论基因可能影响了色素的合成,并且vermilion基因作用在cinnabar 的前面,才可能导致这种不对称的结果。因此他们就猜想突变体可能是由于代谢途径中某个酶的活性受到影响,进而导致色素合成异常。Beadle 在研究面包霉(Neurospo2ra) 时,采取了相反的方法,从代谢途径去找突变体,他们找到了一系列的营养缺陷型突变体。野生型是只需生物素就能存活的,而这些突变体需要在生物素中另外加入一种营养物质—氨基酸或是维他命—才能存活,因为它们自己不能合成。他们的工作为”one gene - - - one enzyme”理论的提出做了铺垫;需要指出的是,Beadle - tatum实验是forward genetics 的第一次实践,找准一个重要问题和一种合适的模式动物,再进行遗传筛选。这种思想同样贯穿于以后许多研究中,如Nusslein - Volhard 和Wi2eschaus 遗传筛选行为发生、Benzer 果蝇行为遗传筛选。
四.把握领先和创新点
研究基因而获诺贝尔奖的生物科学家中因研究遗传中心法则而获诺贝尔奖的就有11 位 ,这与当时生命科学的研究状况是分不开的。20 世纪50 年代,已经确定DNA是遗传物质, Crick 与Watson 提出了双螺旋结构,但DNA 和RNA的生物合成机制尚未阐明。围绕着DNA 和RNA 合成问题科学家进行了相关的科学研究。美国科学家Ochoa 和Kornberg 因发现DNA 和RNA 合成机制于1959 年同时获奖 。1968 年的诺贝尔奖则光顾了因在破解遗传密码中做出重大贡献的美国科学家Nirenberg , Khorana 和Holley ,在研究DNA 的复制机理以及病毒的遗传结构方面, Delbruk , Hershey 和Luria 做出突出贡献而获1969 年诺贝尔奖。Temin , Dulbecco 和Baltimore 因发现逆转录酶对遗传法则进行了修改和补充而获1975 年诺贝尔生理医学奖。除了研究中心法则而获诺贝尔奖的科学家较多外,研究基因表达调控的科学家获诺贝尔奖的科学家也有12 位。基因表达调控一直是分子生物学研究的热点。早期的科学家主要以细菌、链孢酶为材料,提出了“一个基因一个酶”理论(Beadle ,Tatum ,Lederberg) ,获得1958 年诺贝尔奖。1965 年法国科学家F. Jacob ,A. M. Lwoff 和J . Monod 共同提出著名的乳糖操纵子模型而获奖。而最近几年来真核生物的基因表达调控问题成为研究的热点,2001 年L. Hartwell , P. Nurse 和T.Hunt 因发现细胞周期的关键调节因子而获奖, 2002 年S.Brenner ,H. R. Horvitz 和J . E. Sulston 因发现器官发育和程序性细胞死亡过程的基因规则而获奖。从上述可以看出,这些科学家的选题都是围绕着当时生命科学研究的前沿性课题进行选题,研究结果具有原始创新性。科研人员的选题十分重要,选题时一定要注意课题的前沿性和创新性原则。科学研究贵在创新,简单重复前人结果不是科学研究,没有创新就没有科学的前进与发展。创新的首要环节是要抓好选题。邹承鲁积近半个世纪的科学实践和辛勤耕耘,总结出新研究课题必须遵循的“三原则”。即选题要体现出“重要性、可能性、现实性”。创新性又首先应该是在科学思想上,其次才是研究方法上。二者密不可分,没有科学思想上的创新,就谈不上研究方法上的创新,而没有研究方法上的创新,科学上的创新思想又往往难以实现。
五.总结经验、承上启下
科研研究的一个很重要方面是它的应用性价值,基因技术的发展使目前基因诊断已经在医学领域得到广泛应用,基因治疗对于一些难治的疾病(如遗传性疾病、恶性肿瘤、神经性疾病)带来了福音,而这些技术的发展一方面要归功于分子生物学理论的发展,另一方面还都得益于20 世纪70 年代兴起的基因工程技术。在基因工程技术领域获得诺贝尔奖的生理学或r 医学奖的有3 位,化学奖有5 位。1978 年Arber , Smith 和Nathans 因为发现限制性内切酶而获诺贝尔奖。限制性内切酶堪称基因操作中的“手术刀”能使DNA 实现定向切割。Berg 创立了一系列的基因分离和连接技术,Sanger 和Gilbert 因在核酸序列测序技术方面的贡献而同时荣获1980 年的诺贝尔化学奖。在基因工程技术方面特别应该提出的是PCR 技术,1985 年Mullis 发明了体外进行快速基因扩增的PCR 技术而1993 年获得诺贝尔化学奖。PCR 技术使体外大量扩增DNA 序列实现了可能,已成为分子生物学的基本技术和应用最广泛的技术之一,在遗传学、医学、农学和法医学等诸多领域得到了广泛的应用。从众多从事基因相关研究而获诺贝尔奖的例子中我们不难看出,基因在生物界中的作用是巨大而神奇的,目前人们尚未完全揭示基因的全部奥秘,因此,人们有理由相信在未来的诺贝尔奖获奖名单上必将出现更多与基因研究有关的科学家的大名。
关注微信